Terapia con células madre para lesiones del tendón flexor equino

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SDFT Lesiones en caballos y medicina regenerativa

Las lesiones digitales superficiales del tendón flexor (SDFT) son un origen significativo de cojera y disminución del atletismo dentro de la industria del atletismo equino, con una prevalencia descrita del 8 al 43% en los caballos de carreras de pura sangre (Dowling, 2000). Esto se debe a la alta prevalencia de estas lesiones, el período de recuperación prolongado y la alta tasa de recurrencia. Las lesiones SDFT son de curación lenta, con un 20-60% de los caballos de carrera lesionados que regresan a su capacidad atlética completa, pero con hasta un 80% de los caballos de carrera lesionados sucumben a una nueva lesión (Dowling, 2000). Esta tendencia a sanar lentamente, y la construcción de una matriz extracelular mecánicamente menor, probablemente se deba al hecho de que los tendones están mínimamente vascularizados, presentan células con acción mitótica reducida y tienen pocas células progenitoras existentes en los tejidos. Investigaciones recientes sobre células madre mesenquimales (MSC) han implicado el desarrollo potencial del uso de la medicina regenerativa como un posible tratamiento novedoso para las lesiones SDFT.

Las lesiones superficiales del tendón flexor digital (SDFT) son un origen significativo de cojera y disminución del atletismo dentro de la industria del atletismo equino, con una prevalencia descrita del 8 al 43% en los caballos de carreras de pura sangre.

Estructura tendinosa en un caballo

Los tendones están compuestos principalmente de agua (~ 70%); el 30% restante contiene colágeno y una matriz libre de colágeno. Dentro de los tendones flexores normales, el colágeno tipo I es más común. También existen los tipos II, III, IV y V, aunque en cantidades menores en posiciones más particulares dentro del tendón. El Tipo II puede ubicarse en inserciones óseas y áreas donde el tendón altera las direcciones para cubrir una proyección ósea, y está diseñado para soportar la compresión y la tensión. Los tipos III, IV y V solo se encuentran en las membranas basales y el endotendón. Las moléculas de colágeno se organizan en microfibrillas, subfibrillas y fibrillas, y se clasifican en fascículos que están divididos libremente por los tabiques de endotenón, y la matriz restante está formada por tenocitos y glucoproteínas. Los tipos de células I, II y III se han reconocido dentro de los fascículos de los tendones de los caballos. La asignación de estas células difiere con la edad, y puede estar asociada principalmente con la síntesis de matriz extracelular. Se han encontrado varios glucosaminoglucanos en SDFT normales, incluidos condroitinsulfato, queratán sulfato, dermatán sulfato, heparina, heparinsulfato y ácido hialurónico. La proteoglucanosdecorina, la fibromodulina y el bigcano pueden aparecer en toda la SDFT e influir en las funciones de los tenocitos, la fibrilogénesis del colágeno y la disposición dimensional de las fibras. Esto influye en la fuerza del tendón. Los proteoglicanos también tienen un papel potencial en el confinamiento de factores de crecimiento dentro de la matriz de colágeno.

Los tendones están compuestos principalmente de agua (~ 70%); el 30% restante contiene colágeno y una matriz libre de colágeno.

Lesiones comunes del tendón del caballo

Las lesiones de los tendones que ocurren naturalmente se describen como "estiramiento, deslizamiento y desgarro de fibrillas, seguidos de fibrilólisis" que está relacionado con la "liberación de enzimas de fibroblastos dañados y células inflamatorias" (Dowling, 2000). Es allí donde comienza el proceso de curación, seguido de fases suprayacentes de inflamación, proliferación, remodelación y maduración. El colágeno tipo III es el primero en integrarse en el sitio de la lesión, formando los enlaces cruzados interfibrilares que prestan resistencia y estabilidad tempranas en el sitio de la lesión. Cantidades crecientes de colágeno tipo IV y tipo V se desarrollan pronto. Después de estas fases agudas, las fibras de colágeno tipo I se vuelven más evidentes, y las fibrillas de colágeno tipo I y tipo libres aparecen en cantidades algo menores hasta aproximadamente 6 meses después de la lesión. Posteriormente, predominan nuevamente las fibrillas de colágeno tipo I, lo que es indicativo de la continua remodelación y normalización del tejido curativo. Los niveles anormales de colágeno tipo III y la ausencia de cualquier ensamblaje rectilíneo pueden estar presentes hasta catorce meses después de la lesión. En el tejido cicatricial fibroso, la disposición anormal y la composición de la matriz, que tiene una biomecánica aún peor en comparación con el tejido tendinoso promedio, y se cree que la tasa de curación disminuida es la causa de la tasa elevada de nueva lesión de la SDFT. Para obtener más información sobre los tendones equinos y las lesiones comunes de los tendones (excepto las lesiones por asfixia), recomiendo consultar Howell Equine Handbook of Tendon and Ligament Lesions.

Las lesiones de los tendones naturales se describen como "estiramiento, deslizamiento y desgarro de fibrillas, seguidos de fibrilólisis" que está relacionado con la "liberación de enzimas de los fibroblastos y las células inflamatorias dañadas".

Opciones actuales de terapia en medicina equina

Hay varias opciones actualmente aceptadas disponibles para el tratamiento de lesiones SDFT. Estas opciones de terapia se pueden clasificar en terapias físicas, farmacológicas, quirúrgicas. Las terapias físicas existen en forma de formación de hielo, hidroterapia en frío, vendaje a presión y reposo, y se han considerado la piedra angular en las fases iniciales del tratamiento de lesiones con SDFT para reducir la inflamación y reducir las posibilidades de un mayor daño. Las terapias físicas a menudo se usan junto con terapias farmacológicas. Los regímenes de terapia farmacológica comúnmente incluyen antiinflamatorios, hialuronato de sodio, glucosaminoglucanos polisulfados y fumarato de beta-aminoproprionitrilo. Las opciones quirúrgicas correctivas actualmente incluyen desmotomía de ligamentos accesorios, división de tendones percutáneos, implantes de tendones sintéticos y contrarritación. Otras opciones de terapia menos estudiadas incluyen ultrasonido terapéutico de baja intensidad, terapia con láser infrarrojo de baja frecuencia y terapia de campo electromagnético. Los resultados de tales tratamientos han sido variados, ya que ha habido datos mínimos demostrables de que cualquiera de las opciones de terapia mencionadas anteriormente han tenido beneficios confiables o de largo plazo de manera consistente. Esto probablemente se deba en parte a la amplia variación de las técnicas de terapia y las preferencias entre los veterinarios y los propietarios.

Las terapias físicas existen en forma de formación de hielo, hidroterapia en frío, vendaje a presión y reposo, y se han considerado la piedra angular en las fases iniciales del tratamiento de lesiones con SDFT para reducir la inflamación y reducir las posibilidades de un mayor daño.

Terapia de células madre mesenquimales (MSC) en medicina equina

Las células madre mesenquimales son células madre multiponentes no hematopoyéticas de importancia para su uso en la terapia de lesiones ortopédicas en caballos. Las células madre se clasifican como células embrionarias o adultas, según el nivel de desarrollo de su donante. Para el propósito de este estudio, el enfoque aquí estará en las células adultas. Las células madre adultas son una población de células que normalmente reside en cada tipo de tejido y ayudan a proporcionar la forma adecuada de los órganos a lo largo de los procesos regulares de renovación celular. Estas células madre también tienen la capacidad de diferenciarse en otros tipos de células de diferentes orígenes de tejido según sea necesario, lo que se denomina plasticidad celular. El uso de MSC para la regeneración de tejidos se promovió primero en base a esta idea de plasticidad celular; los tejidos dañados serían estimulados directamente por la inyección de MSC, las células poblarían el sitio de la lesión, se diferenciarían en el tipo de célula apropiado para ese tejido y comenzaría la regeneración. Más tarde se descubrió que estas células también estimularían la regeneración indirectamente al producir factores bioactivos tróficos e inmunomodulares.

El tejido adiposo y la médula ósea son las dos fuentes más habituales de MSC utilizadas para la medicina equina, aunque las fuentes como la sangre periférica y la sangre del cordón umbilical están ganando popularidad, ya que son menos invasivas. En comparación con los MSC humanos, actualmente no hay estándares de caracterización accesibles para los MSC de origen animal. Por lo tanto, varias compañías usan varios métodos para caracterizar las MSC animales, lo que dificulta la comparación de los resultados de la investigación y los resultados clínicos de las terapias MSC utilizadas en los caballos. Si bien las MSC de animales pueden clasificarse por su capacidad para adherirse al plástico y diferenciarse, su expresión de antígeno de superficie aún no se identifica fácilmente. Esta disponibilidad limitada de anticuerpos específicos en medicina veterinaria limita las posibilidades de inmunofenotipado verdadero de MSC.

Resultados de los estudios actuales de MSC

En 2003, se definió por primera vez el uso de MSC como terapia para las lesiones del tendón equino, con solo cinco artículos de investigación sobre el tema publicados (Van de Walle, 2016). Después de ese evento, el uso de MSC en medicina regenerativa equina se ha disparado, con miles de equinos ahora en tratamiento con este método. Sin embargo, la eficacia de las terapias de MSC equina aún es algo incierta, ya que no siempre se usan grupos de control adecuados, y otros factores biológicos a menudo se usan junto con células madre. Aún así, investigaciones anteriores han demostrado una relación positiva entre la terapia con células madre mesenquimales y la regeneración de tendones sanos en las lesiones con SDFT, y algunas han demostrado una disminución de las tasas de lesiones (Badial, 2013; Carvalho, 2011; Godwin, 2013; Guercio, 2015; Smith, 2003).

Un estudio de 2013 en particular utilizó métodos similares a los de este estudio. En este estudio anterior, se indujeron lesiones usando una inyección de gel de colagenasa en la región metacarpiana de las SDFT de ocho caballos de razas mixtas. Los caballos en el grupo de tratamiento fueron tratados con una inyección interlesional de células madre mesenquimales derivadas de tejido adiposo suspendido en concentrado de plaquetas. Después de 16 semanas de tratamiento, se realizaron biopsias para análisis histopatológicos, inmunohistoquímicos y de expresión génica. Los resultados de este estudio demostraron que el uso de células madre mesenquimales y concentrado de plaquetas previno la progresión de las lesiones tendinosas, dio como resultado una disposición celular superior y disminuyó la inflamación en comparación con el grupo de control. (Badial, 2013)

Un estudio de 2014 de nueve caballos con lesiones SDFT preexistentes observó evidencia de procesos de reparación de tejidos después del tratamiento después de usar células madre mesenquimatosas derivadas de tejido adiposo como método de tratamiento (Guercio, 2014). Un estudio de dos años de 2012 de 141 caballos de carreras propiedad del cliente con lesiones preexistentes utilizó células madre derivadas de la médula ósea en lugar de células adiposas, pero no observó efectos adversos del tratamiento; sin embargo, se observó una disminución significativa en las tasas de lesiones nuevamente entre los caballos de carreras (Godwin, 2012).

Aunque todos estos estudios previos han intentado observar una relación entre las lesiones SDFT y las células madre mesenquimales, hay muchos factores de confusión y muchas lagunas obvias en esta investigación. Algunos estudios no lograron utilizar una cantidad suficiente de sujetos para proporcionar evidencia concluyente, otros utilizaron una amplia gama de razas, edades, géneros y disciplinas deportivas. Otros usan cantidades variables de células madre e intervalos de tratamiento. Quizás el mayor factor de confusión es que la mayoría de estos estudios utilizaron caballos con lesiones preexistentes, creando una gran variación en el tamaño de la lesión, la gravedad, la duración, etc., y no pudieron determinar si estos factores tenían una relación con los resultados. Mediante el uso de un grupo más grande de caballos de edad, género, raza y disciplina restringida, un número preestablecido de células madre, una lesión específica, plan de tratamiento e intervalo de tratamiento, y tratando de establecer relaciones entre estos factores y los resultados, nuevos estudios deberían esforzarse por reducir los factores de confusión y adquirir evidencia más concluyente. A partir de este momento, se necesita investigación adicional para investigar los efectos de la terapia con células madre en equinos.

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Referencias

Badial, P., Deffune, E., Borges, A., Carvalho, A., Yamada, A., Álvarez, L., Garcia Alves, A. (2013). Terapia de tendinitis equina con células madre mesenquimales y concentrados de plaquetas: un ensayo controlado aleatorio. Investigación y terapia con células madre, 4 (4), 1-13. doi: 10.1186 / scrt236

Crovace, A., Lacitignola, L., Rossi, G., Francioso, E. (2009). Evaluación histológica e inmunohistoquímica de células madre mesenquimales de médula ósea cultivadas autólogas y células mononucleadas de médula ósea en tendinitis inducida por colagenasa del tendón flexor digital superficial equino. Veterinary Medicine International, 2010, 1-10. doi: 10.4061 / 2010/25097

Dowling, BA, Dart, AJ, Hodgson, DR y Smith, RKW (2000), Tendinitis flexora digital superficial en el caballo. Equine Veterinary Journal, 32: 369–378. doi: 10.2746 / 042516400777591138

Godwin, EE, Young, NJ, Dudhia, J., Beamish, IC y Smith, RKW (2012). La implantación de células madre mesenquimales derivadas de la médula ósea demuestra un mejor resultado en caballos con lesión por sobreesfuerzo del tendón flexor digital superficial. Equine Veterinary Journal, 44 (1): 25–32. doi: 10.1111 / j.2042-3306.2011.00363.x

Guercio, A., Di Marco, P., Casella, S., Russotto, L., Puglisi, F., Majolino, C., Piccione, G. (2015). Células madre mesenquimales derivadas de grasa subcutánea y plasma rico en plaquetas utilizado en caballos de atletismo con cojera del tendón flexor digital superficial. Journal of Equine Veterinary Science, 35 (1), 19-26. doi: 10.1016 / j.jevs.2014.10.006

Richardson LE, Dudhia J., Clegg PD, Smith, R. (2007). Células madre en medicina veterinaria: intentos de regenerar el tendón equino después de una lesión. Tendencias en biotecnología, 25 (9), 409-16.

Van de Walle, G., De Schauwer, C., Fortier, L. (2016). Terapia con células madre mesenquimales. Inmunología clínica equina ( ed.) John Wiley & Sons, Inc. Recuperado de https://lmunet.illiad.oclc.org/illiad/TNF/illiad.dll?Action=10&Form=75&Value=25484

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